Khi còn là một nhà nghiên cứu trẻ tuổi tại Đài quan sát Lowell ở Flagstaff, Arizona, Tombaugh được giao nhiệm vụ tìm kiếm một hành tinh X đã được Percival Lowell và William Pickering dự đoán. Ông chụp ảnh các phần bầu trời trong nhiều đêm rồi sử dụng thiết bị so sánh ánh sáng nhấp nháy để so sánh các bức ảnh khác nhau. Tombaugh đã nhận thấy một đối tượng chuyển động như mình đang tìm kiếm, gần vị trí dự đoán của Lowell và các quan sát sau đó đã khẳng định nó có quỹ đạo bên ngoài Hải Vương Tinh. Đó chính là hành tinh thứ 9 mà họ đang tìm kiếm. Khám phá này được thực hiện vào thứ ba, ngày 18/02/1930. Hành tinh này được Venetia Burney- khi đó là một nữ học sinh 11 tuổi đặt tên là "Pluto".

Tombaugh được ghi nhận đã phát hiện ra 15 tiểu hành tinh và quan sát gần 800 tiểu hành tinh trong quá trình tìm Diêm Vương tinh. Ông cũng được ghi nhận đã phát hiện sao chổi  274P / Tombaugh-Tenagra., hàng trăm sao biến quang, cụm sao, cụm thiên hà và một siêu đám thiên hà.

Ông có lẽ cũng là nhà thiên văn nổi tiếng nhất từng báo cáo nhìn thấy vật thể bay không xác định và hỗ trợ giả thuyết vật thể ngoài Trái đất.